2019年12月9日，中国科学院微生物研究所王为善，东北农业大学向文胜及华东理工大学张立新共同通讯在Nature Biotechnology 在线发表题为“Harnessing the intracellular triacylglycerols for titer improvement of polyketides in Streptomyces”的研究论文，该研究应用多组学技术揭示了在初次代谢中积累的细胞内三酰基甘油（TAGs）在稳定期会降解。该过程可以将碳流量从细胞内三酰基甘油（TAGs）和细胞外底物引导到聚酮化合物的生物合成中。研究人员设计了一种名为“ TAG的动态降解”（ddTAG）的策略，以动员TAG池并增加聚酮化合物的生物合成。

使用ddTAG，研究人员提高了天蓝色链霉菌，委内链霉菌，缘条链霉菌和阿维链霉菌中放线菌素，佳霉素B，土霉素和阿维菌素B1a的效价。 ddTAG的应用在180立方米工业规模发酵中将阿维菌素B1a的效价提高了50％，达到9.31 g l-1，这是有史以来最高的效价。总之，该研究结果使人们对细胞TAG代谢有了更好的了解，并为链霉菌中聚酮化合物的效价提高提供了简单的工具。

链霉菌产生许多具有生物活性的聚酮化合物，包括临床上活跃使用的抗生素，免疫抑制剂，抗寄生虫药和抗肿瘤剂。链霉菌的生物学和聚酮化合物生产的生物化学是众所周知的。链霉菌在发酵过程中经历了从初级代谢到次级代谢的代谢转换。

鉴定与聚酮化合物产生有关的细胞内代谢物

在初次代谢期间，细胞会消耗外部营养并迅速生长。当外部营养变得有限时，细胞就会停止生长并开始产生次生代谢产物，例如聚酮化合物。链霉菌如何将代谢通量特别转移到稳态的次生代谢产物的广泛生物合成上？尽管在了解链霉菌生命周期中的转录调控方面已取得了实质性进展，但细胞内代谢物与固定相中聚酮化合物产生之间的关系仍然知之甚少。了解生长过程中新陈代谢的变化可能会提供新的方法来优化链霉菌属物种的代谢工程。

细胞TAG池在静止期有助于Act的产生

当链霉菌在固体培养基上培养时，底物菌丝体会在固定后期响应养分消耗而自动溶解，从而释放养分以进行次生代谢产物的生物合成和形态分化。但是，在聚酮化合物生产的工业发酵中，未观察到对养分消耗的相同反应，在该过程中，碳源的浓度一直处于较低水平，而其他必需养分（例如磷酸盐）在固定相中受到限制。

先前的研究表明，从生长向次生代谢产物的转变伴随着一系列的转录组学和蛋白质组学转换。发酵过程中的过渡期后，中心碳代谢中间产物的水平和相应途径的转录本均下降。由于次生代谢产物生物合成的基础和能量直接或间接来自于主要代谢途径，因此研究人员假设某些细胞内代谢产物可能有助于固定相中聚酮化合物的产生。研究人员认为，操纵与这些细胞内代谢产物相关的途径可能为改善聚酮化合物的滴度提供新的策略。

改善聚酮化合物滴度的ddTAG策略

在该研究中，应用多组学技术揭示了在初次代谢中积累的细胞内三酰基甘油（TAGs）在稳定期会降解。该过程可以将碳流量从细胞内三酰基甘油（TAGs）和细胞外底物引导到聚酮化合物的生物合成中。研究人员设计了一种名为“ TAG的动态降解”（ddTAG）的策略，以动员TAG池并增加聚酮化合物的生物合成。

使用ddTAG，研究人员提高了天蓝色链霉菌，委内链霉菌，缘条链霉菌和阿维链霉菌中放线菌素，佳霉素B，土霉素和阿维菌素B1a的效价。 ddTAG的应用在180立方米工业规模发酵中将阿维菌素B1a的效价提高了50％，达到9.31 g l-1，这是有史以来最高的效价，该策略可以改善药物生产中的聚酮化合物效价。总之，该研究结果使人们对细胞TAG代谢有了更好的了解，并为链霉菌中聚酮化合物的效价提高提供了简单的工具。

背景

链霉菌产生许多具有生物活性的聚酮化合物，包括临床上活跃使用的抗生素，免疫抑制剂，抗寄生虫药和抗肿瘤剂。链霉菌在发酵过程中经历了从初级代谢到次级代谢的代谢转换。尽管在了解链霉菌生命周期中的转录调控方面已取得了实质性进展，但细胞内代谢物与固定相中聚酮化合物产生之间的关系仍然知之甚少。了解生长过程中新陈代谢的变化可能会提供新的方法来优化链霉菌属物种的代谢工程。